癫痫是一种持续性的脑部疾病，导致1.2%美国人口难以控制的癫痫发作和认知障碍。尽管可以治疗和控制，但至今没有治愈的方法。最近，埃默里大学的研究人员发现了可以解决减轻癫痫发作这一棘手挑战的遗传途径。
研究人员们与一个多机构团队合作，研究小鼠中控制整个基因网络的化学途径，以寻找与癫痫发作相关的基因激活模式。在掌握了这些知识后，他们使用现有的药物托法替尼，成功抑制了小鼠的癫痫发作，持续了数周。
埃默里大学药理与化学生物学系的助理教授尼古拉斯·瓦尔维尔在《科学转化医学》上发表了他的研究，代表着相较于大多数仅针对症状的现有疗法的进展。他表示：“这是第一次，也是可能是首次展示真正的疾病修正。”
“我们观察到这些动物的自发性癫痫发作被显著且持久地压制，最长可达两个月。”瓦尔维尔补充道，许多大脑遭受的损伤，比如头部受伤和脑肿瘤，都可能使正常大脑转变为易发生癫痫的状态。炎症和神经细胞死亡等过程已知也是这一过程的一部分，但尚不清楚单独或共同作用下，哪些因素最终导致癫痫大脑的形成。
为寻找答案，团队检查了在癫痫小鼠中活跃的6000多种基因，然后使用名为MAGIC（遗传调控挖掘算法）的自定义程序，确定与癫痫相关的最常见的转录信号通路——控制基因开关的化学过程。
瓦尔维尔表示：“我们想要进行大数据挖掘，询问在初次癫痫发作后究竟哪个信号机制被激活，因为我们认为其中某个机制负责癫痫的发展。”
研究小组发现，在癫痫发作后，某些基因集群受到抑制，而其他基因集群则增加了表达。其中特别引人注目的是，一组通过一套遗传信号蛋白被激活，而后又被另一种蛋白抑制。随后，他们得到了一个意外的发现。
“这里最奇特的地方在于，这一路径是在初次癫痫发作后被激活，且在大脑出现癫痫时期再次被激活。因此，看起来存在一种双重激活。”瓦尔维尔说道。
研究人员们选择了用于治疗类风湿关节炎的现有药物托法替尼，来进行针对癫痫的治疗。当他们给癫痫小鼠施用该药物时，首波癫痫发作继续出现。
然而，出人意料的是，他们发现标靶第二波发作药物时，产生了意想不到的强大效果：癫痫的严重程度和频率降低了80%。在停止给药一个月后，有80%的小鼠没有再发生发作。同时，认知能力也显著改善。瓦尔维尔表示，这些结果与大多数仅治疗症状的癫痫药物的作用机制是不同的。
瓦尔维尔称：“通过一些相当复杂的实验设计，我们能够展示，即使在停止药物治疗长达两个月的情况下，癫痫发作和行为障碍仍能保持没有复发。”
为了确认该药物的疗效，团队在全国其他实验室中重复了实验，并得到了同样显著的结果。尽管他们仍不清楚药物在细胞层面上如何阻止发作的确切生化过程，但计划将这一问题作为下一步的研究方向。
在短期内，瓦尔维尔认为，托法替尼在临床应用于人类中的道路或许会更顺利，因为该药物已经在类风湿关节炎治疗中上市。在进行临床试验之前，他希望研究一人群，这些人群已经在使用托法替尼，查看他们是否有较低的癫痫发生率。
“这是一种已经上市多年的药物，”瓦尔维尔表示。“我们可以对使用托法替尼的类风湿关节炎病人进行回顾性流行病学研究，询问该人群中癫痫的发生率是否低于一般人群。这将为药物在人体中的作用提供一些证据。”
瓦尔维尔认为，研究结果的积极反馈可能为进一步的临床试验提供路径。
“任何时候都有一种已经获得FDA批准的药物，开始在人体中研究会更容易。”他说。“三分之一的癫痫患者无法用现有药物治疗。下一步将是启动临床试验，招募那些对现有药物无反应的癫痫患者，来问这个确切的问题。
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