来自德克萨斯大学西南医学中心的新研究揭示了脂肪与癌症之间的复杂关系。
本月发表于《自然》杂志的研究发现,癌细胞能够从血液中窃取富含脂肪的分子,从而增强自身的抗氧化能力,使其避免死亡。
研究表明,肿瘤通过细胞表面的糖基化分子吸引脂蛋白——这些分子携带脂肪和脂溶性营养素,如维生素E。
这些磺酸化的糖胺聚糖(GAGs)使癌细胞能够利用维生素E强化其细胞膜,避免一种称为铁死亡(ferroptosis)的细胞死亡形式。
尽管临床应用仍需时日,但研究强调了理解癌症代谢如何为治疗提供新路径的重要性。
未参与此项研究的西北大学医学 Feinberg 医学院泌尿科副教授Shad Thaxton表示, “我认为这篇论文及其他相关研究强调了铁死亡作为杀伤癌细胞机制的认识,这种细胞死亡机制与细胞代谢密切相关。”
在不断增长的癌细胞群体中,癌症通过重组其代谢来支持肿瘤的恶性进展。
这种重组的一部分涉及从葡萄糖中获取能量以及获取核酸、蛋白质和脂质等细胞建材。
因为肿瘤的不受控制的生长导致其创造出营养物质和其他资源不足的恶劣微环境,获得细胞建材尤其重要。
德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所的助理教授哈维尔·加西亚-贝尔穆德斯指出,脂质对于肿瘤的生长和进展至关重要。
每个细胞的细胞膜是脂质的双层结构;随着癌细胞数量的增加,它们必须从周围环境获取脂质或自身合成脂质,以维持细胞膜的完整性。
加西亚-贝尔穆德斯表示,这是关于脂质为何对癌症如此重要的传统一种理论。
然而,新兴研究已发现,脂质可能为癌细胞提供更多功能上的好处。
例如,2024年9月的一项研究发现,癌细胞利用称为神经酰胺的脂质进入隐形模式,从而逃避免疫系统的检测和破坏。
研究还发现,脂质以某种方式与铁死亡相关。铁死亡是一种在2012年发现的细胞死亡类型,是由“铁”和“细胞凋亡”两个词组合而成。
通过积聚有毒分子,如氧化剂和铁,细胞会被淹没,导致其从内部“生锈”。
加西亚-贝尔穆德斯表示:“氧化剂损伤形成细胞膜的脂质。”
“有趣的是,癌细胞往往比正常细胞产生更多的氧化剂。”
他指出,研究者们对了解为何某些癌症更容易受到这一损伤的影响,以及如何利用铁死亡来杀死癌细胞充满兴趣。
癌细胞已经想出避免铁死亡的方法。
揭开原因的探索使加西亚-贝尔穆德斯及其实验室踏上了一段为期四年的科学研究之旅。
研究者们首次发现,在与癌症有关的200个代谢基因筛选后,一种名为谷胱甘肽过氧化物酶4的酶在肿瘤中活跃。
这一发现并不新颖:研究表明这种酶可以阻止脂质降解,并在铁死亡中起到关键作用。
当从癌细胞的基因组中去除谷胱甘肽过氧化物酶4时,肿瘤会死亡,前提是不能给予阻止铁死亡的药物或不提供脂蛋白。
“这是一个线索,提示脂蛋白与铁死亡之间存在某种关系。”德克萨斯大学西南医学中心人类生长与发展中心的主任拉尔夫·德贝拉丁斯博士说。
通过一系列实验,包括在培养皿中剥夺癌细胞的脂蛋白以及暴露于不同的抗氧化剂中,研究者们揭示了全貌。
癌细胞从其周围环境中截取脂蛋白,尤其是那些携带维生素E的脂蛋白。
癌细胞通过长的、流动的糖链——磺酸化的糖胺聚糖(GAGs)——而非通常用于捕获脂蛋白的即用器具来完成这一使命。
这些分子通过另一种分子—蛋白聚糖—附着到癌细胞的表面。
当科学家阻断负责合成GAGs的生化途径时,这限制了实验室培养癌细胞对维生素E的获取,使其更容易受到铁死亡的影响。
在向小鼠移植癌细胞后,阻断该途径减缓了肿瘤的生长。
研究者还研究了20例来自患者的肾透明细胞癌(最常见的肾癌类型)的肿瘤,这种癌症在美国影响超过64万人。
与正常肾组织相比,这些肿瘤中的GAGs和维生素E水平更高,维生素E的含量约为正常组织的15倍。
破坏GAGs合成的生化途径使肾癌细胞无法获取富含维生素E的脂蛋白,最终导致其通过铁死亡走向灭亡。
加西亚-贝尔穆德斯和德贝拉丁斯警告说,尽管他们的研究结果令人振奋,但在这些发现具有临床应用之前,仍需要进行更多研究。
“我们知道GAGs在表面上发挥作用,影响脂蛋白的摄取。他们说:“但这种机制在癌细胞中是如何发生的,尚未明确表明。”
如果我们能够理解这个过程并找到分子靶标,以便添加药物来阻断,那么我们就能够具体剥夺肿瘤内的维生素E。” 德贝拉丁斯指出,这项研究并没有暗示饮食中的维生素E与癌症风险之间的任何关联,或者维生素E水平与癌症患者结果的相关性。
未来要弄清楚这些可能的联系将是进一步研究的重点。
短期内,德贝拉丁斯指出,这些发现可以用于调查高水平的糖胺聚糖或储存维生素E的肿瘤是否与患者预后相关,比如生存率或对治疗的反应。
Thaxton表示,目前没有任何获得联邦批准的癌症治疗方法能够引发铁死亡。
他所在的西北大学 Feinberg 医学院的实验室正在研究合成的脂蛋白,这些脂蛋白没有任何脂质成分——就像没有士兵的木马。
癌细胞期望获取如胆固醇和维生素E等脂蛋白,但“最终导致其因铁死亡而死。”他表示:“我们的药物不携带任何东西,正是通过这种机制来杀死细胞。”
对于加西亚-贝尔穆德斯和德贝拉丁斯来说,他们的研究工作就像在干草堆中寻找针一样,希望能够发现更多的“针”。
“我们的研究非常令人振奋,但同时也只是一个非常基础的发现。”加西亚-贝尔穆德斯说:“发现一些在癌症研究中未曾观察到的新东西,理解这些肿瘤为何如此抗拒让人非常兴奋。我非常期待继续这方面的工作。”
图片源于:dallasnews